Казалось бы, что могут сделать одна таблетка или один укол? Однако, известна череда случаев, когда лишь одна таблетка приводила к физическим уродствам вместо крепкого сна.
Самая известная и крупная трагедия в истории мировой фармакологии получила название «талидомидная катастрофа». В 1950-е гг. немецкая фармкомпания Chemie Grünenthal разработала препарат талидомид, который изначально рассчитывали применять в качестве противосудорожного. Однако такого эффекта он не показал, проявив себя лишь в качестве снотворного и успокоительного. Талидомид выпустили на рынок, толком не изучив его воздействие, и позиционировали как идеальное снотворное, гарантирующее естественный сон на всю ночь. Талидомид продавался под разными торговыми марками почти в полусотне стран по всему миру. А с 1958 года его стали рекламировать в Великобритании еще и как отличное лекарство для беременных и кормящих матерей: еще бы, ведь он блестяще снимает такие связанные с беременностью симптомы, как бессонница, тревожность, тошнота по утрам!
В начале 1960-х гг., сначала в Великобритании, а затем и в других странах врачи заметили необъяснимый рост числа младенцев с физическими отклонениями: недоразвитыми руками и ногами, отсутствием тех или иных органов, деформациями лица и др. Подобные случаи встречались в практике и раньше, но в какой-то момент их количество стало ненормальным — и акушеры с педиатрами забили тревогу. Связь с талидомидом удалось обнаружить и подтвердить лишь спустя пару лет, и в это время на свет рождались все новые и новые «талидомидные дети».
Оказалось, что принятие препарата между 20 и 36 днем после зачатия с очень высокой вероятностью нарушает развитие плода. Причем достаточно лишь одной таблетки, чтобы риск патологии резко вырос. Каждому дню приема талидомида соответствует определенная патология: на 21-й день — глаз, на 22-й — ушей и т. п.
Разрушительное воздействие может затронуть любой внутренний орган, спровоцировать развитие эпилепсии или аутизма, но известнее и очевиднее всего именно деформации конечностей, с которыми жертвам непроверенного препарат пришлось жить всю свою жизнь.
И даже больше того: в отдельных случаях уродства могут передаваться по наследству. Общее количество жертв «лекарства» оценивается в 40 тыс. человек. Препарат был запрещен, когда было доказано наличие столь агрессивных «побочек», но талидомид показал свою эффективность в лечении проказы, поэтому ограниченно применяется и по сей день. Однако «талидомидная катастрофа» привела к ужесточению протоколов одобрения лекарств во всех странах.
Конечно, даже в Библии сказано, что "не здоровые нуждаются во враче, а больные" (Луки 5:31). Да, больные нуждаются в лечении, и даже нарушения сна приводят зачастую к необходимости принимать препараты. Но случай с талидомидом показывает истинность другого Библейского принципа: "...путь человека не в его власти. Не может идущий направлять свои шаги" (Иеремия 10:23). К сожалению, во многих случаях это именно так работает: хотели как лучше, но снова ничего не получилось.
Наверное, при прочтении заголовка вы подумали, что это очередной кликлбейт. К сожалению, нет.
Грюненталь - фармацевтическая компания со штаб-квартирой в Ахене, Германия, основанная в 1946 году как Chemie Grünenthal (Хеми Грюненталь). Компания стала первой, кто представил пенициллин на немецком рынке после войны.
Компания сегодня, Ахен, Германия.
В октябре 1957 года компания Grünenthal получила разрешение на продажу без рецепта лекарства под коммерческим наименованием Contergan®. В качестве официального показания к применению было указано «при проблемах со сном». За год продажи достигли рекордных 100 тысяч упаковок ежемесячно в Германии и стали продаваться в более чем 60 странах мира.
1/3
Лекарство продавалось в различных формах: таблетки, суппозитории, сироп.
Grünenthal становилась все богаче, ее лекарство стало третьим по объему продаж в Европе. Благодаря волшебному отсутствию побочных эффектов, его можно было применять беременным женщинам. Более того, оно уменьшало рвоту в первом триместре. Это было новое показание к применению, перед которым открывалось большое будущее, поскольку беременность затрагивает половину человечества, а тошнота - большую часть этой половины.
Реконструированная рекламная листовка препарата в 1960 г.
Но фармакологического чуда не случилось. Принимавшие стали жаловаться на острый неврит (характерны специфические боли в районе солнечного сплетения). Видимо, причина тому стал Contergan®, которое вызывало нейропатию. Компания Grunenthal моментально отреагировала, заявив, что их лекарство совершенно безопасно. Неврологи, убежденные в том, что невриты были вызваны именно приемом лекарства, получили некоторую финансовую поддержку за молчание.
В 1961 году количество врачей и пациентов, обвиняющих Contergan® в невритах, выросло. Grünenthal быстро отреагировала, наняв группу частных детективов, чтобы изучить нравы и политические взгляды всех докучливых недовольных. Жалобы вдруг стали более расплывчатыми и некомпетентными, а обвинения – менее обоснованными. Санкции властей оказались мягкими: отныне лекарство должно был отпускаться из аптек только по рецепту. Но это никак не сказалось на продажах, потому что пациенты продолжали верить в его безвредность. Что касается врачей, им напомнили, что любое лекарство может вызвать невриты. Если другие лекарства могут вызвать невриты, то почему это невозможно для Contergan®?
Исследовательская лаборатория Грюненталя в Ахене в те годы.
В течение двух лет у младенцев, родившихся в Германии, фиксировали растущее количество случаев фокомелии: редчайшие уродства у новорожденных, недоразвитые части тела которых создавали впечатление будто руки или ноги были напрямую прикреплены к позвоночнику, как у тюленей, либо какие-то части тела отсутствовали вовсе.
Стали проявляться и другие отклонения: синдактилия, паралич лица, сердечные аномалии, глухота или отсутствие ушей.
1/3
1-2. Фокомелия. 3. Синдактилия.
Однако все больше биологов и медиков начали приходить к выводу, что такие случаи являются не случайными, а имеют определенную причину. Сразу же стали рассматривать возможные источники излучения и химических загрязнений, которые могли быть последствием войны. Было известно, что краснуха может оказывать воздействие на эмбриональное развитие, но так как новых случаев не было обнаружено, была выдвинута гипотеза о возможном возникновении новых вирусов. Также подозревали ядерные испытания, но в соседних странах они были приостановлены. Упоминали и рентгеновские лучи, однако подавляющее большинство матерей с детьми с аномалиями развития не подвергались облучению во время беременности. Также думали об инсектицидах, средствах для мытья посуды и других токсичных разновидностях бытовой химии. Были выдвинуты и более необычные гипотезы, такие как ношение фосфоресцирующих часов или время, проведенное у экрана телевизора.
И никто больше не связывал происходящее с лекарством. Считалось, что плацентарный барьер герметичен, непроницаем для всех химических веществ. Впрочем, ни одна страна официально не заявляла о фактах врожденных аномалий развития.
После выдвижения всех возможных гипотез, некоторые врачи начали, в конце концов, подозревать лекарства. Но в этом случае никто не подумал о Contergan® или больше не стал озвучивать свое предположение из-за предыдущих лет давления компании. Тем временем препарат был в аптечке каждой семьи. Злоключения невропатии были уже преданы забвению, и многие беременные женщины продолжали принимать это лекарство от тошноты, при этом у них рождались здоровые дети. Тем не менее, статистические данные все больше сужались вокруг Contergan®. В 1961 году два врача опубликовали статьи, где подозрения падали на талидомид – это международное непатентованное наименование для фталимид-глутаримида, который содержится в Contergan® и в порядка 70 наименований лекарств во всем мире.
После трагедии был запрещен, но в 1998 году снова стал применяться для терапии проказы.
В конце 1961 года педиатр Видукинд Ленц выразил свою обеспокоенность перед медицинским сообществом. В качестве помощника выступил адвокат, чей сын и племянница родились без верхних конечностей. В распоряжении Ленца были истории болезни 130 детей с подобными аномалиями, ответственность за которые, бесспорно, лежала на лекарстве. Он потребовал немедленно изъять лекарство с рынка, чтобы положить конец калечению невинных детей. Однако в компании Grünenthal не сочли эту информацию достаточно важной и направили авторитетных ученых, чтобы опровергнуть заявления Ленца. Репутация тоже может сыграть свою роль, поэтому компания пригрозила педиатру судебными преследованиями за клеветнические высказывания. Чтобы пресечь слухи Ленца, фирма немедленно распространила тысячи брошюр, подтверждающих, что лекарство не имело побочных эффектов.
Немецкий педиатр - Видукинд Ленц.
Двадцать четвертого ноября 1961 года в министерстве, наконец, было проведено совещание, на которое были приглашены Ленц, адвокат с братом (которые также являлись родителями пострадавших детей), а также представители компании Grünenthal. После долгих обсуждений, в аннотации к лекарству было решено добавить предупреждение об опасности приема препарата во время беременности, однако об отзыве препарата с рынка речи по-прежнему не шло.
Ленц получивший профессиональное оскорбление, решил написать статью и направить ее в крупнейшие издания. Узнав об этом, представители Grünenthal обратились к заведующему отделением педиатрии, где работал Ленц, с просьбой вразумить этого рядового сотрудника, по их словам недалекого и нежелательного. Но было слишком поздно: ничто не могло помешать публикации статьи, где содержались жесткие и неоспоримые обвинения в адрес талидомида. Grünenthal отреагировала, заявив, что крупные издания парализовали основы объективной медицинской дискуссии. Но поскольку объективность была переменчивой добродетелью, 2 декабря 1961 году в компании приняли решение изъять лекарство из рынка.
В течение нескольких месяцев все остальные страны также приняли решение отозвать талидомид с рынка.
1/3
Неутешительные данные и факты произошедшего.
Этот препарат попал в организм более 20 тысяч новорожденных, половина из которых умерла, не дожив до года, около 10 тысяч выжило, но умерло позже. Около двух тысяч бывших детей-талидомидов живы по сей день.
Вследствие разрушительного воздействия на ДНК возникли опасения, что его пагубное влияние скажется и на последующих поколениях. К великому счастью, этого не произошло, в чем можно удостовериться на примере тех немногих детей-талидомидов, которые, в свою очередь, обзавелись собственными детьми.
Маргит Худельмайер, одна из пострадавших от действия лекарства.
Близкие пострадавших от талидомида подали в суд на фирму Grünenthal. В обвинительном акте значилось:
«Увечья, нанесенные по неосторожности, убийство по неосторожности и нарушения законов о фармацевтических препаратах».
Процесс длился более двух лет, с 1968 по 1970 год - самый длительный на тот момент после Нюрнбергского процесса. Прежде всего, адвокаты компании отклонили кандидатуры всех назначенных экспертов, включая Ленца, обвиненного в пристрастности из-за его сочувственного отношения к жертвам. Они отвергли все обвинения и в своем бесстыдстве дошли до того, что заявили, будто талидомид помог выжить эмбрионам, уже обладавшим спонтанными врожденными уродствами.Еще более гнусным было то, что они задействовали юридический аргумент, согласно которому жертвы, законно не существовавшие на момент причинения ущерба, не могли выступать в качестве истцов. Grünenthal нанял целую команду экспертов, которые перечисляли все уродства новорожденных, никак не связанные с приемом талидомида. Можно предположить, что женщин, присутствовавших на заседаниях, тошнило от такой низости еще больше, чем во время беременности.
Процесс по делу о талидомиде в Региональном суде Ахена.
Следующая защитная мера Grünenthal – дать понять, что банкротство компании лишит жертв всякой возможности получить компенсацию. В декабре 1970 года было подписано соглашение, согласно которому компания обязывалась выплатить 100 миллионов марок фонду помощи жертвам. Никому из руководства компании не было предъявлено обвинения, а по первой фотографии вы прекрасно поняли - компания продолжает процветать.
Шапка официального сайта компании, где представлены успехи компании за 2022/23 г.
Ситуация с лекарством все еще не решена, а компания не признает свою ошибку. В 2006 году Grünenthal помешала показу телефильма об этой истории. Основная причина заключалась в том, что, согласно фильму, компания якобы медлила с тем, чтобы убрать препарат с рынка из-за финансовых трудностей. В конце концов, после небольшой правки, фильм вышел на экраны.
История талидомида не окончена, его предлагают во многих странах с новыми показаниями к применению: проказа в Бразилии, множественная миелома во Франции и США, системная красная волчанка, фиброз легких, болезнь Крона и некоторые виды рака в других странах.
Это событие все еще является самым заметным в истории фармацевтики. Оно оказало существенное влияние на введение строгих требований на рынке новых лекарств и на создание глобального фармаконадзора.
После драматической эволюции в медицине, все поняли, что тошнота при беременности и выкидыши встроены в нас эволюцией для защиты млекопитающих. Новые лекарственные препараты, которые можно еще было бы предложить, неизбежно имели бы отрицательное соотношение прибыли и рисков. Увы, приходится опасаться, что на рынке появятся новые продукты с теми же показаниями к применению, чей маркетинговый потенциал останется нетронутым.
Начнём с оптической изомерии, о которой говорится в изначальном посте. Изомерия в целом - это явление, когда разные по строению химические вещества имеют одинаковый количественный состав (т.е. одинаковое количество различных атомов). Видов изомерии достаточно много, и речь пойдёт о достаточно незначительном для химиков, но очень значительном для биохимиков - оптической изомерии.
При такой изомерии атомы различных веществ соединены в одинаковом порядке, но немного по-разному расположены друг относительно друга и представляют собой две симметричные молекулы (см. картинку ниже). При пропускании через разные изомеры луча света он будет отклоняться либо вправо, либо влево, откуда и берутся названия изомеров - лево- и правовращающие.
Явление оптической изомерии было известно на момент середины 20 века достаточно давно, и общепринято считалось, что оптические изомеры (также называемые энантиомерами) обладают абсолютно одинаковыми химическими свойствами. Однако биохимические процессы гораздо более чувствительны к такой изомерии из-за того, что они катализируются ферментами - очень селективными биологически активными молекулами.
Для примера: аминокислоты также бывают лево- и правовращающими. При этом все аминокислоты, используемые для построения любых белков у млекопитающих - исключительно левовращающие. Если же в клетку попадёт правовращающая аминокислота, то последствия могут быть любые, начиная от того, что белок построить просто не получится, и заканчивая тем, что он будет неправильно выполнять свою функцию или вообще обзаведётся иными, потенциально вредоносными для организма свойствами.
Что же произошло в случае талидомида? Т.к. факт различной биологической активности разных энантиомеров известен не был, то в лекарственном препарате, который попадал на полки аптек, присутствовали оба изомера сразу. При этом один из них обладал терапевтическим эффектом, а другой являлся мутагеном и приводил к генетическим заболеваниям у детей, чьи родители принимали препарат до зачатия или во время беременности.
И из-за чего я изначально решил написать всё это полотно: оптические изомеры действительно могут переходить друг в друга, как и написано в посте. Из-за этого в настоящее время препараты на основе талидомида или его производных применяются в терапии различных заболеваний с рядом предосторожностей, например, запрет на донорство крови или спермы во время и после терапии. Однако такой переход происходит совсем не легко, как говорит автор, а достаточно медленно, и, хотя это создаёт определённые риски и накладывает ограничения на использование данной группы веществ, всё же основной причиной "талидомидовой трагедии" является не переход одного энантиомера в другой, а изначальное наличие в выпускаемом тогда препарате двух энантиомеров с различным биологическим эффектом.
Взять с собой побольше вкусняшек, запасное колесо и знак аварийной остановки. А что сделать еще — посмотрите в нашем чек-листе. Бонусом — маршруты для отдыха, которые можно проехать даже в плохую погоду.
Все началось в 1954 году, когда немецкая фармацевтическая фирма Хеми Грюненталь взялась за разработку нового недорогого антибиотика. Цель была замечательной, но синтезировать антибактериальное средство, несмотря на все попытки, никак не получалось. Зато в процессе исследований получили новое вещество, которое предполагалось использовать как противосудорожное средство. Планы немного поменялись, но что же, дешевый спазмолитик тоже хорошо.
Я их понимаю, иногда так тоже посты пишу, решил осветить проблематику насморка, через 3 часа: "В одном племени в Новой Гвинее туземцы в 50-х все еще ели человеческие мозги и болели не пойми чем..."
Так и наши герои из Хеми Грюненталь решили, что не пропадать же добру и начали исследование его на крысах. Но вот незадача, противосудорожных свойств лекарство тоже не выявляло. Зато было замечено другое необычное свойство - если накачать крысу до отказа, она не умрет. Что это значит? Да все просто: препарат безвреден и передозировки им быть не может. Так ведь, да? "Да" - подумали боссы компании и решили испытать препарат на людях. Препарат разослали нескольким десяткам терапевтов по всей Германии под фарм-названием "талидомид" и, если это слово вам ничего не говорит, значит, вы не знаете о самом позорном и болезненном опыте мировой фармации.
Препарат был воспринят с восторгом, люди, принимавшие его, отмечали, что таблетки обладали отличным успокаивающим эффектом и дарили долгий естественный сон. Вкупе с безвредностью, талидомид стал идеальным кандидатом и препаратом первого выбора для назначения беременным. Так началась недолгая эра талидомида в акушерстве, его назначали всем без исключения беременным женщинам, и, надо сказать, от тревоги и бессонницы он помогал отлично. Но как часто бывает, необдуманные и наспех принятые решения приводят к неожиданным последствиям. Так произошло и в этой истории.
Первая трагедия произошла 25 декабря 1956 года в семье работника Хеми Грюненталь: у него родился ребенок с врожденной патологией - у девочки не было ушей. Как позже выяснилось, сотрудник давал своей жене талидомид еще до того, как тот вышел на рынок. Вскоре по всей Германии прокатилась эпидемия рождения детей с тяжелыми патологиями развития, чаще всего дети рождались с недоразвитыми или отсутствующими конечностями. В конце 1961 года профессор Ленц и доктор Макбрайт почти одновременно связали увеличившееся количество врожденных аномалий с приемом матерями талидомида. Всего в ФРГ родилось, по разным оценкам, от 8000 до 12000 детей с талидомидовыми пороками и только 5 тысяч не умерли в младенчестве. Разразился великий скандал и за ним судебные разбирательства, которые закончились лишь в 1993 году выплатой компенсации в 532 млн. марок пострадавшим.
Но история талидомида на этом не закончилась и приняла неожиданный поворот.
В 1964 году доктор Яков Шескин(на фото в центре, в костюме) в Иерусалимкой клинике вел пациента с проказой (лепрой). Больной был прикован к кровати, мучался болью, которая не снималась опиоидами, и хронической бессонницей. Яков принялся искать хоть что-то, что могло бы облегчить страдания больного. В лекарственных запасах больницы он нашел талидомид. Конечно же, Яков Шескин знал, что препарат на тот момент уже был запрещен, но все равно дал его больному, и, к его удивлению, у больного не только уменьшилась боль, но и он смог проспать, впервые за долгое время, 20 часов кряду. Самое же удивительное ждало впереди: безнадежно больной на следующий день встал с кровати и... пошел. Спустя несколько приемов болезнь пошла на убыль.
Дальнейшие исследования, проведенные ВОЗ и Яковом Шескином, показали, что среди 4552 больных проказой пациентов, у 99% состояние улучшилось, а 92% полностью излечилось. В 1998 году талидомид был одобрен как препарат для лечения проказы. Дальше - больше, с 1997 года его начали применять еще и для лечения злокачественных опухолей, не чувствительных к химиотерапии. Лекарство показало значительную эффективность в замедлении роста опухолей.
Такова история талидомида. И, если бы это была басня, а не суровая жизнь, я бы подытожил ее словами, что многое может быть не тем, чем кажется и далеко не тем, чем нам хотят его показать. Лекарство может стать отравой в руках неумелых и жадных, а отрава - стать спасением и последней надеждой, если целью ее применения является человеческая жизнь.
Если вы дочитали до конца и вам понравилось, предлагаю заглянуть на мой канал, где я публикую свои стать и разные интересные медицинские факты и случаи. https://t.me/noxetmedicinum